面对石虎的所作所为，镇守雍州的河东王石生、镇守洛阳的石朗气愤不已，于是联合起来反对石虎。十月，二人正式起兵讨伐丞相石虎。石生自称秦州刺史，派使者向晋请降。氐族统帅蒲洪背叛羯赵，自称雍州刺史，向西依附张骏。
石生、石朗起兵的消息很快传到襄国，对于石生、石朗的反叛，石虎思虑再三，对于洛阳、长安的重要，石虎不会不知，况且、石生也是一员久经沙场的悍将，于是他决定亲征。让太子石邃留守襄国，自己带兵七万人出征，随军的有梁王石挺、左长史刘隗、越骑校尉石广、大将麻秋。
当石朗听说石虎亲自领兵前来，也是万分焦急，石虎征战无数，杀敌无数，他石朗虽深得义父石勒信任，但是毕竟沙场战阵却从未亲临。但是听到手下说河东王石生曾经通过金墉城守了几个月，于是将亲眷都迁入金墉城，但是洛阳城内却发生骚乱，但是针对的确是跟随石生要进入金墉城的官员部属，抢夺的都是钱财和女人，而且下手迅速而准确，石生非常气愤，但是石虎大军就在外面，他没有办法处理，只能赶紧逃到金墉城。
石虎让大军包围金墉城，然后下了死令，不攻下金墉城就提头来见，梁王石挺和左长史陈隗攻下的城东，石广攻下了城北，麻秋攻下了城南，而石虎自己则攻下了城西，很快整座城就攻下了。金墉被攻破之后，石朗被抓到了，石虎自然便将他斩首了。随后便向长安进军，以梁王石挺为前锋大都督。石生则派将军郭权率领鲜卑涉部士众二万人为前锋拒敌，石生自己统领大军随后出发，屯军在蒲阪。郭权和石挺在潼关大战，石挺大败，和左长史刘隗都一块阵亡。石虎回军逃到了渑池，尸体枕藉达三百多里。石虎气急败坏，但是随后便冷静下来，考虑到石生手中有大体是三方，以方是石生自己直属的军队，必然郭权就是，还非常悍勇，因此根本不可能劝说他投降。而蒋英手中的原汉赵势力虽然最多，但基本上是乌合之众，而且被石生留下驻守长安，联系不上，不过还有一支鲜卑族涉瑰，涉瑰果然答应石虎，然后反戈攻击石生。石生不知道石挺已死，也心中畏惧，于是一个人逃回长安。而郭权收聚剩余士众，退却屯军于渭水入黄河交汇处的渭，想与石生汇合，只是他不知道石生已逃。而石生接着又放弃长安，藏匿于鸡头山。蒋英则占据了长安抵抗防守，石虎进兵攻击蒋英，蒋英被杀。石生的部下也杀死石生投降了，郭权则逃奔陇右。
石虎分别命令众将屯军于水、陇上，派将军麻秋讨伐蒲洪。蒲洪率二万户投降石虎，石虎拜授他为光烈将军、护氐校尉。蒲洪到达长安，劝说石虎迁徙关中的豪强和氐、羌等部落充实东方。石虎听从他的建议，迁徙秦州、雍州的士民以及氐族、羌族十多万户到关东。任命蒲洪为龙骧将军、流民都督，让他居住在枋头，任命羌族首领姚弋仲为奋武将军、西羌大都督，让他们率领部众数万人迁居到清河的滠头。
石虎返回襄国，实行大赦。石弘非常聪明的下令石虎建造魏台，完全仿效魏武帝辅佐汉朝的旧例。